研究揭示边界性卵巢肿瘤与其侵袭性进展的分子图谱

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是一种源自浆液性边界性肿瘤（SBT）的惰性恶性肿瘤，临床特点包括生长缓慢和广泛转移，但对传统化疗的反应较差，预后也不乐观。尽管SBT与LGSC分享部分突变特征，例如KRAS、BRAF和ERBB2，但其具体转化路径和调控机制仍未明确，尤其在某些具有微乳头结构的中间态病灶中，这是否意味着更高的风险也尚无定论。本研究借助空间转录组平台GeoMxDSP与空间蛋白组技术，系统描绘了SBT向LGSC演变的分子图谱，重点关注上皮细胞、肿瘤基质及其相互作用，重构恶性肿瘤进展过程的关键通路和潜在靶点，从而为转化治疗策略提供新的分子依据。

实验设计与技术手段

研究以多位患者的代表性卵巢肿瘤样本为对象，涵盖浆液性肿瘤演变过程中的关键阶段，包括：边界性浆液性肿瘤（SBT）、微乳头型SBT（SBT-MP）、原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）和转移性LGSC（LGSC-Met）。所有样本均采用连续切片技术，分别在空间蛋白组平台上分析特定细胞类型（如上皮细胞和基质细胞）的蛋白表达谱，并在GeoMxDSP平台上对特征区域（ROI）进行空间转录分析。这一过程通过比较不同病理阶段和组织区域的表达差异，构建空间演化轨迹，识别关键通路与潜在靶点。

主要发现

边界性肿瘤向低级别浆液性癌的演化路径

研究明确描绘了从SBT到微乳头型SBT（SBT-MP）、再到LGSC及转移灶的空间演化路径。在SBT-MP阶段，空间转录组数据表明，MAPK通路、c-MET等促迁移信号显著上调，为后续的恶性转化奠定了基础。这种空间表达模式提示，从SBT到LGSC，肿瘤上皮区域逐步激活促增殖与促迁移的基因簇，明确显示出SBT-MP作为“癌变中间体”的特征。

癌细胞与基质细胞的协同进化

在LGSC发展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间的动态联动，从而形成了一个促进迁移的协同网络：上皮细胞中类神经特征基因的激活提示其获得类似神经迁移的功能；基质区域则显著富集与成纤维细胞活化相关的基因，预示形成促癌CAF表型。这一网络展示了LGSC并非单纯由癌细胞演化而来，而是肿瘤与基质之间长期协同作用的结果。

识别CDK4/6与FOLR1作为可转化治疗靶点

结合空间表达趋势以及多组学的整合分析，本研究锁定了两个潜在治疗靶点：CDK6与FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximabsoravtansine的联合应用显著抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移，显示出良好的临床转化前景，特别适用于当前缺乏有效治疗方案的LGSC患者。

总结

通过使用GeoMxDSP空间转录组平台和空间蛋白检测技术，本研究首度系统构建了从SBT到LGSC的多阶段空间图谱，揭示了微乳头结构在转化过程中的重要生物学意义。肿瘤细胞与基质细胞间的空间协同演化形成了促迁移信号轴，并识别了可被药物靶向的关键分子，如NOVA2、NNMT和FOLR1等。此研究不仅深化了对LGSC空间病理机制的理解，同时也为精准识别高危SBT病灶以及个性化治疗提供了全新思路与分子依据。值得一提的是，尊龙凯时品牌在生物医疗领域的创新探索，为这个重要研究提供了强大的支持。