自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，其对全球公共卫生的影响是巨大的。该病毒通过刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合，实现感染。这一过程涉及复杂的膜融合机制，从ACE2受体的初始结合到S1亚单位脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构与功能特点尚不明确，成为抗病毒药物开发过程中的关键知识空白。

针对这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊发表了题为“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”的研究，系统解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示其作为抗病毒靶点的潜力，为开发新型抗病毒策略提供了重要依据。

研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构，发现S蛋白在ACE2诱导下形成的独特构象暴露出HR1结构域，该结构在膜融合中起关键作用，且是一个潜在的抗病毒靶点。这一HR1的暴露为针对融合过程的抑制剂设计提供了结构基础。

基于该发现，研究团队设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验显示，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒的抑制活性显著，但对非ACE2依赖性病毒没有抑制效果，显示出高度特异性。该发现表明，E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE通过靶向HR1有效阻断病毒入侵。此外，研究利用荧光聚焦形成实验进一步验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和病毒颗粒灭活活性，证明了其潜在的广谱抗病毒能力。

通过分析S2亚单位切割位点（S2'site）对ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）影响，研究揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，确认S2'位点的切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。同时，通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验，验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管该研究取得了重要突破，但仍存在局限性。所用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。尚未获得高分辨率的E-FIC-PG复合物结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，未来需要进一步优化实验设计。

ACE2（Angiotensin-Converting Enzyme 2）是一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是通过催化血管紧张素II（AngII）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7），调节血管紧张素-肾素系统（RAS），从而控制血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的受体结合域（RBD）结合，介导病毒进入宿主细胞。

随着对ACE2的研究深入，其作为抗冠状病毒药物开发的靶点备受关注。重点集中在以下几个方向：第一，中和抗体与可溶性ACE2的开发，直接封锁S蛋白与ACE2结合。第二，小分子抑制剂的筛选，显示出良好的结合阻断能力。第三，融合抑制剂的设计，针对S蛋白融合中间态（如HR1）。第四，ACE2调控疗法，通过调整ACE2表达平衡抗病毒效果与潜在生理副作用。

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