在2025年1月2日，香港中文大学于君教授的研究团队在《Nature Microbiology》（IF=205）上发表了一篇重要论文，标题为“肠道病原体肺炎克雷伯菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌的发生”。该研究深入探讨了肠道菌群与肝癌之间的关系，揭示了肺炎克雷伯菌通过肠道向肝脏转移的机制如何促进小鼠出现肝细胞癌，这一发现为肝细胞癌的研究和治疗提供了新的视角与思路。

研究背景

肝细胞癌（HCC）通常伴随肠道微生物群的变化，但这些变化是否与癌症的发展直接相关尚不明确。研究发现，HCC患者的粪便样本在进行粪便微生物群移植（FMT）后，能够在小鼠体内引发肝脏炎症、纤维化以及肝细胞的异常发育，同时加速肝癌小鼠模型的疾病进展。

主要发现

研究表明，HCC相关的微生物群移植增加了小鼠的肠道屏障损伤，并促进了细菌向肝脏的转位。通过对肝脏组织的微生物群鉴定，发现以肺炎克雷伯菌为主。更深入的探究显示，肺炎克雷伯菌表面蛋白PBP1B能够与HCC细胞上的TLR4结合，进而激活细胞增殖及致癌信号通路。这些结果表明，肠道微生物群的变化在肝癌的发生中发挥重要作用。

细菌转位与肠道屏障损伤

HCC患者的粪便微生物群会破坏肠道屏障功能，促进病原体的易位。电子显微镜的观察证实，经过HCC-FMT处理的动物出现了结肠细胞间连接异常，紧密连接消失并且粘附连接扩大。与此同时，肠道内细菌对粘膜固有层的浸润明显增加，进一步验证了HCC相关菌群对肠道屏障的破坏作用。

肺炎克雷伯菌在肝癌中的致病作用

通过对HCC和肝硬化（LC）患者的样本进行菌群培养和分析，结果显示，肺炎克雷伯菌在HCC患者的肝脏微生物群中占主导地位。转移实验表明，肺炎克雷伯菌不仅损害了肠道的完整性，还能够顺利转移至肝脏，证明其作为肠道病原体在癌症进展中的作用。

分子机制的探讨

在研究肺炎克雷伯菌致癌机制时，发现其表面蛋白PBP1B与TLR4的相互作用是HCC发展的关键环节。抑制TLR4能够显著抑制PBP1B诱导的肝癌细胞生长，表明TLR4是肺炎克雷伯菌的重要功能靶点。研究结果显示，感染后小鼠体内TLR4的表达显著提高，进一步证实了其在肝细胞癌进展中的重要性。

结论与展望

综上所述，肺炎克雷伯菌是一种能够促进肝癌发生的重要肠道病原体。该细菌通过损害肠道屏障功能，促使自己在肝脏中的定殖，并通过与肝癌细胞表面的TLR4受体结合来激活致癌信号通路。这项研究揭示了肠道微生物群失调与肝细胞癌之间的密切关系，为今后肝细胞癌的防治提供了新的思路，也希望通过尊龙凯时的持续研究，能够为更多患者带来福音。